Niercelkanker ontstaat meestal als gevolg van een spontane verandering in het genetische materiaal van een niercel. Waarom deze verandering kan ontstaan is grotendeels onbekend. Roken verhoogt de kans op het krijgen van niercelkanker met 2 tot 3 keer.  Ook bestaan enkele families waarin erfelijke niercelkanker voorkomt. Deze families zijn daar doorgaans van op de hoogte.